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Aug 30, 2023

Cdk5는 회전력을 중재합니다.

과학 보고서 13권,

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 3394(2023) 이 기사 인용

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매년 수백만 건의 외상성 뇌 손상(TBI)이 발생합니다. TBI는 일반적으로 낙상, 교통사고, 스포츠 관련 부상으로 인해 발생하며, 모두 뇌의 회전 가속/감속과 관련됩니다. 이러한 손상 동안 뇌는 뇌 조직의 압박, 혈관계 손상, 확산된 축삭 손상 등 다양한 주요 손상을 견뎌냅니다. 이러한 모든 유해한 영향은 부상 후 몇 주, 몇 달 및 평생 동안 진행되는 이차 뇌 허혈, 세포 사멸 및 신경 염증에 기여할 수 있습니다. 머리 외상의 선형 효과는 광범위하게 모델링되었지만 회전 부상이 부상 후 신경 손상을 중재하는 방법에 대해서는 알려진 바가 적습니다. 여기에서 우리는 설치류의 반복적인 회전 머리 외상에 대한 새로운 모델을 개발하고 회전 TBI(rTBI)의 급성 및 장기간의 병리학적, 행동 및 전기 생리학적 효과를 입증했습니다. 우리는 rTBI의 주요 중재자로서 비정상적인 Cyclin 의존성 키나아제 5(Cdk5) 활동을 식별합니다. 우리는 rTBI의 잠재적인 하류 매개체를 밝히고 Cdk5의 약리학적 억제가 손상의 인지적 및 병리학적 결과를 감소시키는 것을 보여주기 위해 Cdk5가 풍부한 인단백질체학을 활용했습니다. 이러한 연구는 rTBI의 메커니즘과 이를 효과적으로 치료할 수 있는 방법을 이해하는 데 의미 있는 기여를 합니다.

외상성 뇌 손상은 미국에서만 매년 150만 건이 넘는 부상이 발생하는 등 전염병 비율로 발생합니다1. TBI 동안 뇌는 선형 힘과 회전 힘을 모두 받아 조직을 압축하고 축삭 연결을 손상시킵니다. 부상의 선형 효과는 주로 국소적인 뇌 손상을 초래하지만, 뇌의 회전 가속은 전단력을 생성하여 국소 및 확산 신경병리를 유발합니다. 회전성 TBI(rTBI)의 결과로 확산된 축삭 전단은 뇌 외상2,3,4의 지속적인 신경병리학적 결과를 유발합니다. 부상 시 급격한 뇌 가속/감속으로 인해 뇌 조직이 붕괴되어 타박상, 혈관 손상, 출혈 및 축삭 전단이 발생합니다5. TBI는 의식 상실, 두통, 시력 문제 등을 포함한 급성 인지 장애를 초래합니다6. 2차 손상은 생존자의 다음 날, 몇 달, 평생에 걸쳐 진행되어 기억력 및 운동 기능 장애, 항불안 장애 및 신경퇴화로 이어집니다7,8,9,10.

세포 해상도에서 rTBI는 축삭 전단을 유도하여 대규모 신경 탈분극과 이온 유입을 초래합니다. 이에 대한 반응으로, 전압 개폐 Ca2+ 채널의 활성화는 글루타메이트의 흥분독성 방출을 유도합니다. 흥분 독성에 이어 뇌부종, 산화 스트레스 및 세포 사멸은 모두 급성 손상 단계에 기여합니다1,16,17. 초기 외상 후 손상 확산 과정이 지연됩니다. 손상된 뇌는 2차 허혈성 손상 및 지속적인 흥분 독성에 대한 민감도가 증가합니다. 2차 손상은 부상 후 몇 주, 몇 달, 몇 년에 걸쳐 진행되어 신경 기능을 손상시키고 회복을 방해합니다19. TBI의 만성 효과에는 알츠하이머병(AD) 발병 위험 증가, 파킨슨병(PD) 발병 위험 증가, 만성 외상성 뇌병증(CTE) 형태의 신경변성이 포함됩니다20,21,22.

세포내 신호 전달 계통의 붕괴는 허혈, 염증 및 하위 효과기의 활성화가 세포 사멸을 유도하는 흥분 독성의 수렴점 역할을 합니다. 이러한 흥분독성 경로 중 하나는 Ca2+ 활성화 중성 프로테아제의 칼페인 계열을 통한 단백질 키나제 사이클린 의존성 키나제 5(Cdk5)의 조절 장애입니다. 세포 손상 후, 활성화된 칼페인 프로테아제는 Cdk5의 보조활성제인 p35를 절단된 비정상 보조활성제인 p2524로 절단합니다. 칼페인에 의한 Cdk5/p35의 Cdk5/p25로의 전환은 키나제에 신경독성 활성을 부여하여 신경 손상 및 사망을 초래합니다25. 비정상적인 Cdk5/p25는 사실상 모든 신경퇴행성 질환에 기여하며 신경독성이 발생하는 일반적인 과정의 핵심입니다25,26,27. Cdk5의 조건부 녹아웃은 피질 충격, 허혈성 뇌졸중 및 AD23,28,29의 마우스 모델로부터 신경 보호를 제공합니다. 따라서 우리는 비정상적인 Cdk5/p25 활동이 반복 및 회전 뇌 손상의 신경병리학적 및 신경인지 효과를 중재할 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이를 테스트하기 위해 우리는 rTBI의 새로운 모델을 설계하고 특성화했으며 비정상적인 Cdk5/p25 활성화를 포함하여 급성 및 아급성 단계에서 반복적 손상의 신경병리학적 효과를 평가했습니다. 우리는 rTBI의 잠재적 치료법으로 새로운 전신 Cdk5 억제제(25-106)를 평가했습니다. 마지막으로, 우리는 뇌 손상의 새로운 하류 효과기를 식별하기 위해 Cdk5가 풍부한 인단백질체학을 수행했습니다. 함께, 이러한 연구는 rTBI에 의한 손상을 중재하는 메커니즘에 대한 더 나은 이해를 제공하고 잠재적으로 효과적인 치료 접근법을 제시합니다.